驯化和品种形成的过程使现代家犬品种具有由单基因隐性突变引起的高度疾病。在杂合状态下，对隐性有害突变缺乏选择压力，这意味着几乎每个个体都会携带几个随着时间的推移而产生的这种突变。由于驯化和品种形成过程中的选择性过程，其中一些突变的频率膨胀使得现代家犬品种由于单个基因突变而具有很高的遗传疾病负担。这刺激了对因果突变的研究，使得繁育者能够通过DNA测试区分杂合子和野生型纯合子，并避免产生患病后代的配对。在某些情况下，可以明确推断具有已知基因型的父母后代的基因型。重要的是，双亲子纯合用于非致病等位基因，将产生具有相同基因型的后代，这些后代可以分配给后代（例如“遗传清除”）。
分配的基因型的真实性取决于记录的亲本没有错误，但在大多数物种中并非如此。这里提出的模拟表明，当“遗传清除”状态在几代人之间分配时，适度的假父子关系率可能导致显着比例的“遗传清除”分配是错误的（错误率超过5%，6代后，导致疾病突变频率为0.2）。错误分配“遗传性清除”基因型可能会产生患有DNA测试可以避免的疾病的幼犬。鉴于这些发现，并为了降低生产受此类疾病影响的幼犬的风险，养犬俱乐部决定从2022年1月开始，将注册犬的“遗传清除”状态限制为2代。
纯种犬品种患单基因常染色体隐性遗传病概率较高。现代家犬品种已被证明携带更多的有害突变，并且更常见于两式两份（纯合子状态），而不是它们的野生祖先灰狼，其中它们更有可能仅作为单个拷贝发生（杂合子状态）;同样，在比较纯种和混合品种的狗中，虽然混合品种的狗更有可能携带九种常见疾病中的一种或多种，导致杂合状态的突变，但纯种狗更有可能是纯合子的。因此，与混合品种或野生种群相比，虽然单个纯种狗品种种群中存在的实际有害突变可能较少，但存在的突变频率更高，因此更有可能表现为患病的纯合子。
任何个体都极不可能出现完全没有有害的突变（考虑到DNA分子的大小，突变率，对所得蛋白质的突变的破坏性与有利结果的可能性，以及配子生产过程中DNA复制的高保真度）。尼古拉斯给出了一个理论例子，非常保守地估计10万人中有4人没有任何致命的隐性突变（导致纯合子死亡），经验数据显示，平均人类携带250-300个隐性“功能丧失”突变。似乎可以合理地假设这些比率在狗中是相似的，因此几乎每个人都携带一些有害的突变。虽然完全渗透的隐性有害突变在纯合子状态下可能导致灾难性疾病，但在杂合子状态下对个体没有选择性不利，因此在更常见的杂合子状态下不会发生针对此类突变的自然选择。因此，在杂合子状态下存在的不同有害突变的数量在自然选择下的种群中可能相当可观，就像人类的情况一样。虽然有害等位基因已被证明存在于所有犬科动物种群中，但正是驯化和繁殖形成的过程导致它们在纯种种群中以更高的频率发生，因此更常导致疾病。
驯化和品种形成的目标是通过遗传选择产生具有特定特征或性状的个体。在驯化的情况下，对犬基因组的选择性扫描表明，选择的靶标是影响大脑功能和行为的基因。品种发育通常是通过对特定性状的强烈选择来实现的，以便在短时间内“固定类型”，一些基因对体型、皮毛类型、鼻子大小和形状以及行为等性状有很大影响，驯化和品种开发的选择目标通过相同的机制实现。这种选择性机制允许突变（在杂合子状态下没有选择性劣势）在种群中的频率迅速上升，要么在以变异影响感兴趣性状的基因为中心的选择性扫描区域内搭便车，要么通过随机遗传漂移，这通过小的有效种群规模而加剧。Marsden等人证明，这是在驯化和品种发展过程中的历史选择，而不是最近，使纯种狗种群具有高频率的疾病导致突变。
“完全渗透性”
隐性遗传，致病突变的常染色体位点相关的基因型信息，通过使选择性劣势应用于杂合子状态，与仅使用表型信息相比，提高了选择的准确性。在三种可能的基因型的潜在繁育中明确鉴定，（i）纯合子用于非致病（野生型）等位基因（通常称为透明），（ii）在疾病临床体征发展之前用于致病突变（通常称为受影响）的纯合子，以及（iii）杂合子（通常称为携带者）），使外在相同、未受影响的个体之间能够进行区分。因此，繁育者可以准确地识别哪些种犬携带[a]导致突变等位基因的疾病，并可能将其传递给他们的后代。由于从头突变发生的速率可以忽略不计（哺乳动物基因组的平均突变率为2.2×10− 9每年每对碱基;）重复突变发生的风险（即完全相同的突变在完全相同的位置发生不止一次）可以安全地忽略，并且特定亲本基因型组合的后代的基因型是可预测的。针对引起突变的疾病进行选择可以迅速降低其在品种种群中的频率。狗中孟德尔遗传病DNA检测的增殖速度很快，目前全球可用的基于特定疾病相关突变的检测数量可能超过150例。基因检测已逐渐普及，新生犬中导致的疾病致突变频率的普遍降低。
“遗传清除”状态
在某些情况下，后代基因型可能明确地从亲本基因型中推导出来，例如，在常染色体隐性遗传病的情况下，两个“清晰”父母的所有后代也将是“清晰的”。养犬俱乐部记录了犬类亲子关系（或血统书）信息以及英国注册犬的健康检查和DNA测试结果，有助于将“遗传清除”（HC）身份分配给这些狗。这导致育种者投资于基因检测的狗的HC状态在几代人之间繁殖，并避免了与每一代测试相关的成本，只是为了确认已知的基因型。
由于各种原因，一些狗可能会被错误地分配HC状态，例如实验室方案失败，系谱转录错误或错误识别的交配导致不正确记录的亲子关系。如果不加以纠正，错误的HC状态可能会从亲本传给后代，可能在几代人中未被发现，但有可能最终从两只具有假HC状态的育种动物中产生受影响的动物。家谱错误在驯养物种中有充分的记录，据估计，在亲谱犬品种中，谱系误差的发生率为1%至9%;这足以使HC状态的错误分配变得非常真实的可能性。从表面上看，假HC状态发生的概率可能被认为直接等同于不正确亲子关系的发生率，但这将是高估的，因为它忽略了某些后代中清晰纯合子基因型的发生，即使血统/亲子关系是错误的。在本文中，努力考虑了这种情况的发生，并模拟了在给定的错误亲子率和一系列导致突变等位基因频率的疾病的几代中错误HC状态的累积概率或速率。这些理论结果可以用作在大量世代中将HC状态分配给狗的风险的指南。
由于父母身份的错误记录，在相当小的几代人中，错误HC状态分配的比率可以上升到相当的水平。该比率取决于引起人群中突变的疾病的频率，当突变相对常见（0.2至0.3）时，4-6代的20个“遗传清除”个体中约有1个可能被错误地分配，实际上具有杂合子，甚至突变的纯合子基因型。
虽然在发生错误HC状态的地方，错误往往最终会被发现，但这几乎总是涉及从两个名义上“清晰”但实际上是从“携带者”父母处产生受影响的个体，导致幼犬注定要受到疾病的影响，这些疾病经常对福利产生巨大的不利影响。事实上，对引起突变的常染色体隐性疾病进行DNA检测的理由是确保没有受影响的个体需要重生，同时使繁育者能够选择将导致突变频率的疾病降低到可以忽略不计的水平，而不会对品种施加遗传瓶颈。因此，由于对亲子关系的错误记录而导致的HC状态错误违反了使用DNA测试的原则目标，并有可能给狗及其主人带来重大和不必要的痛苦。
研究中计算FHCR的引起突变频率的疾病范围从非常罕见（0.01），随机交配产生的一代人中的疾病发生率仅为1/10，000（0.01%），到真正相当常见的（0.3），相应的发病率略低于1/11（9%）。这个范围大约对应于Lewis和Mellersh报道的突变频率，其范围从斯塔福德郡斗牛梗的遗传性白内障的0.0067到Gordon Setter的PRA-rcd4的0.28（在DNA测试可用性之前计算的频率）。当突变频率非常低（0.01）时，FHCR仍然相对较小，即使超过10代HC状态分配，为0.45%，或HC状态为1/220个体，预测为假。这是由于（非致病的）野生型等位基因（A）的频率相对较高，这意味着当亲子关系不正确时，实际的父亲（假设相对于基因型随机采样）很可能仍然具有AA基因型（概率为0.98）。因此，由此产生的后代也非常有可能遗传AA基因型;与HC状态所暗示的基因型相同，尽管父子关系不正确。相反，在引起疾病突变频率高的情况下，实际父亲仍然具有AA基因型的概率要低得多;当突变频率为0.3时，甚至小于一半（0.49），是[未检测到的]携带者的概率为0.42。当突变频率高时，FHCR通过这种方式在连续几代中稳定增长，因此在10代HC状态分配后，超过1/8的个体预计具有错误的HC状态。
不正确的亲子关系的原因可能包括在注册文件中记录父系和/或母系身份的行政错误，以及繁育者/所有者未知的“意外”交配案例，以及故意的错误信息。然而，不正确的亲子关系的发生几乎是不可避免的，并且几乎所有驯化物种以及人类都有记录。该模拟中不正确的亲子关系率是Leroy等人报告的家犬品种谱系误差范围的中间值。
这种分析做出了一些假设，这在现实世界的人口中是不正确的。这些包括离散（非重叠）世代，父母一方的身份只是被错误地记录，并且引起等位基因的疾病最初在种群中处于Hardy-Weinberg平衡（并且在没有已知基因型的种群比例中保持如此，从中得出“实际”父亲）。在这个模拟中，假设种群是同质的，没有“亚结构”（因此子种群之间没有差异突变频率）。然而，在基因类型不明的狗中引起突变频率的疾病不太可能保持在一开始在人群中描述的水平，特别是在疾病患病率也非常高的高频下。在假父子关系的情况下，这里不考虑“实际”的公猪也是HC，如果品种中存在子结构和/或强烈接受测试，则可能考虑相当大比例的具有已知基因型的品种。这些假设可能导致FHCR的高估。同样不考虑HC与“携带者”的交配，通过对犬舍的DNA测试，可用于安全地将携带者种群纳入育种策略并降低遗传瓶颈的风险。当HC状态错误时，这种交配产生受影响幼犬的风险增加。最后，由于实验室方案在测试中失败而导致的错误没有被考虑在内。然而，这项简短的研究简明扼要地证明了跨代性HC状态永久分配的问题。
根据这次模拟的结果，英国养犬俱乐部董事会认为，应减少HC身份的分配，以减少亲子关系记录中的任何错误导致受影响幼犬无意繁殖的风险。养犬俱乐部的各个卫生委员会讨论了这一建议，并随后同意从2022年1月1日起将HC状态限制在2代（至少每3代进行一次重新测试）。因此，这项更新后的政策将要求父母和祖父母具有HC身份的狗接受自我测试以确认其基因型。如果亲子关系通过DNA图谱得到确认，则认识到错误记录的亲子关系（导致错误HC状态的主要因素）将可及早识别（即在第一代），从而可以在任何受影响的幼犬出生之前纠正错误。因此，如果通过DNA图谱确认了亲子关系，则HC状态可以继续永久授予。
原作者和附属机构：
The Kennel Club, Clarges Street, London, W1J 8AB, England
T. W. Lewis
School of Veterinary Medicine and Science, The University of Nottingham, Sutton Bonington Campus, Sutton Bonington, Leicestershire, LE12 5RD, England
T. W. Lewis